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生醫研究之統計方法

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醫學研究相關樣本數目的計算

 

中興大學 生物系統工程研究室  陳加忠

 
 

  此篇論文來自一個特別的醫學期刊,Nepal journal of Epidemiology創刊號第一篇文章2010,1(1):4-10,篇名為「Relevance of Sample Size Determination in Medical Research」。

一、背景

  在醫學研究,樣本的數目大小十分重要,才能確保可靠的結論。如果研究已經過良好的設計,又有足夠的樣本數目,其標準差將是降低,其精確性與檢定力更好。在研究中的統計程序則是有效。

  歸納統計法包含兩部份,母群參數的統計值與假設檢定。根據醫學研究的型式,上述兩個方法都可應用。參數估計主要應用於流行(Prevalence)敘述(descriptive)研究。假設檢定主要應用於世代(Cohot),病例對照(Case Control),與臨床試驗(Clinical trials)。使用參數估計方法,可得到母群特性最佳估計值,例如流行程度(Prevalence)發生率(incidence),mean standarddeviation等。使用統計檢定,變量之間的關係能夠加以評估驗證。

  醫學研究數據在進行統計分析之前,必須先進行兩項統計假定。第一個檢定是常態分佈檢定。由常態分佈檢定結果,再決定使用參數分析或非參數分析。第二個檢定是樣本的數目。如果樣本數目不適當,處理之間實質上有差異,統計結果應是不顯著。樣本數目太小,導致不正確的結果,浪費研究者的時間與資源。樣本太大,損失了研究經費,浪費研究人力。

 

二、樣本數目的影響因子

1. 研究的檢定力

  檢定力(Power)代表探查真正差異的機率。例如在病害已出現能夠得到正結果的可能性。一個好的研究,其檢定力至少要大於80%。增加試驗的樣本數目,或是試驗組與對照組的差異愈大,檢定力就增加。然而樣本數據的標準差愈大,顯著水準(significance level)增大,試驗之檢定力則減低。

2. 顯著水準

  顯著水準代表如果此事件(虛無假設)是真實,在統計檢定時被拒絕的機率。因此在假設檢定進行之前,在計算樣本數目之前,都必須先固定此數值。

在進行假設檢定與估計樣本數目之前,必須先決定信賴水準。通常信賴水準數值為0.050.01信賴水準與檢定力之代表數目如下表一:

-------------------------------------------------------------------------------------------

信賴水準                      檢定力

(Significance level)                 (Power)

---------------------------------------------------------------------------------------------

  5%   1%  0.1%                80%   85%   90%   95%

----------------------------------------------------------------------------------------------

 1.96  2.58  3.29                 0.84   1.04   1.29   1.64

-----------------------------------------------------------------------------------------------

 

3. 事件率(Event rate

 

  對研究對象(族群)而言,如果事件比例是預先且固定,檢定力則較高。如果試驗所得事件比例低於期望值,樣本數目要重新估計。

4. 順從性(Compliance)的影響

  Compliance是直接影響樣本數目的重要因子。其調整公式如下。

每一研究群的樣本數目原來為n,調整公式:

                                  (1)

c1c2為每一族群的平均順從性比例。

 

三、敘述性研究之樣本數目

1.研究參數為平均值

  E代表量測誤差的臨界值,95%的信賴區間,其計算公式是1.96乘以標準差。

,因此                      (2)

如果為99%的信賴區間:

                                              (3)

例題如下:心跳數目為70/min,標準差為8/min,在α=1%,可允許之誤差為1/min,需要的樣本數目:

 

2. 研究參數為比例值

    P為母群之比例值,Q=1-P

  95%信賴程度,                (4)

例題:未處理HooKworm流行率為30%,在5%之信賴度,允許誤差為10%,需要之樣本數:

  E=30% X 10% =30%

 

四、分析性研究

  分析性的研究設計是用以檢查病原(etiology)與原因(Cause)之關聯性。此種統計分析稱為分析性研究(Observational studies)與實驗性研究-臨床試驗(Experimetal studies-Clinical trials

1. 對病例-控制(Case-control)研究-雙頂(binary exposure)計算樣本數

研究病例群樣本的數目為nr為對照群(Controls)對病例群(Cases)之比例

                         (5)

與():差異數的量測(類似標準差)

Zβ:預定的檢定力,如表一。

Zα/2:預定的統計顯著水準,例如1.96

=P1+P2/2

Pcontrol-exp為控制群之比例值。

Pcase-exp為對照群(Case group)之期待比例值,其計算公式:

                    (6)

例題:在一項觀察研究中,希望觀察之勝算比(Odds Ratio (OR))為2.02.0以上,ZB = 0.84。對0.05信賴水準,Zα/2 = 1.96

R為病例群與對照值之數目比例。此研究中r = 1.0,對照組之比例值為20%

 ,代入公式 (5)

因此樣本所有數量為362。(病例181,對照181)。

 

2. 病例與對照為continuous exposure計算其樣本數目

n計算公式如下:

                         (6)

n:病例群之樣本數

r:控制組對病例組之比例

α:結果變數(outcome variable)之標準差

difference:平均值差異性之有效值

例題:80%的檢定力,Zβ = 0.84Zα/2 = 1.96r = 1.0σ = 10.0

Difference = 5.0,代入公式 (6)

需求樣本數量為126case63control63

 

3. 獨立世代(Cohot)研究之樣本大小

A需要預先決定之知識或條件

1. 檢定力(Power

2. α

3. P0:控制組之事件或然率

4. P:病例組之事件或然率

5. RR:對病例組與控制組事件之相對風險(risk

RR=P1/P0

6. m:每一試驗對象的控制數據

B、注意事項:

1. 經常使用的Power值為80%85%,與90%

2. α值通常為0.05

3. P0可由現有觀察流行病中得到比例值

Cn之計算公式

                    (78)

         (9)

                          (10)

                (11)

β = 1 – Power

Nc:為continuous corrected sample size

 

五、實驗性研究

1. 比例值差異性之簡易公式

                             (12)

 n:每一試驗群的樣本數目

)():差異值之量測變異數

P1-P2:有效的差異值(比例值的不同)

 

2. 平均值差異性之簡易公式

 

                           (13) 

 

3. 每一試驗群的樣本數目不同之計算公式

(1). λ:代表安慰劑使用之樣本數

(2). 每一個情況(Case)其數目不大於4-5

               (14)

 

4 . 一定比例之樣本數目

條件:每一樣本的變異值相等

樣本之比例值為:

                                    (15)

應用例子:二個相同樣本群其總數為26,希望樣本比例為2 : 1

總數目:26*=29.25,樣本數目為30.

因此第一群數據為20,第二群數目為10.

 

5. 調查的事件數目(number of events)特別重要

此公式針對世代(Cohort)試驗中,exposed與非exposed對象

其相對風險Rπ1為未暴露族群之流行率

 

               (16)

                          (17)

n1: unexposed group之事件數目

n2: Rn1 = exposed group之事件數目

N = n1

N代表每一組群中需要的樣本數目

 

6. 重點為受測對象,其共變數與數目

a.每一研究主題至少10個樣本,使用LOGISTIC迴歸分析,主要用以穩定樣本(Stability)非用以檢定力(Power)。

b. 進行主成份分析(PCA),樣本數目NN > 10m+50n > + 50 (18)

   m為每一試驗對象之控制組樣本數目。

 

7. 進行單一t檢定或成對t檢定

a. 目的是假設檢定,H:μ=k

b. 雙尾檢定,樣本數目

                              (19)

8. Lehr‘s公式

 用於成對或非成對t檢定,或是卡方檢定。

a. 檢定力為0.8(80%)α = 0.05

b.                        (20)

c. 非成對檢定,每一族群小於30

Standanrdized differance =                           (21)

每一數據群,樣本數目為N/2

d. 假設兩樣本群之變異相等。

 

五、聚集任意試驗(Cluster randomised trial

  研究工作面臨經費、人力、時間等限制,而且疾病集中於特定區域,可使用聚集任意試驗以估計樣本數目。

常用的符號如下:

 k:聚集數目,例如村莊、社區、學校、班級等

m:聚集大小(至少5人)

:聚集之間變異數(Varicnce among the clusters

:聚集之內變異數(Within cluster variability

ρICCintracluster correlation coefficient

i intervention groupi = 1treatmenti = 2control

 

1. Design effect

N = 1 +(聚集數目(Number per Cluster) -1x  ICC        (22)

此公式假設每一聚集的數目相同

2. Continuous outcome

                         (23)

σ:結果的標準偏差

ρ=

聚集需求數目k

                                           (24)

 

3. 兩項式結果(binary outcome

                            (25)

ρk之計算與上式(24)相同

 

4. 假設檢定(Testing of Hypothesis, RCT

用以比較平均值,每一聚集的數目相同

虛無檢定為

                        (26)

intervention group 平均值

Control group平均值

如果聚集群之數目不同,以mmax代替m

 

六、經驗與建議

1. 如果與對照組比較,臨床處理的影響並不顯著,試驗的檢定力不高,P值較低於預期值,樣本數目需要增加。

2. 如果量測值變化太大,使用平均值或增加重覆數次。

3. 以專業決定可接受的信賴程度(α)與可接受檢定力(1-β)。

4. 自類似的族群先行估計事件率。

5. 以初步試驗,配合統計技術決定樣本數目、試驗檢定力,與順從性(compliance)等。

6. 在一個族群內分成多重次族群,每一次族群之樣本數目應該增加至適當數目。

7. 對小負面試驗(Small negative trials)可使用meta-analysis

8. 如果需要與其他單位配合以進行大樣本數目的試驗,建議使用

Multi-centre trials